La basilique, appelée communément “église de Saint-Paul”, est la plus ancienne église du site. Elle se trouve à 200 m au sud des thermes et jouxte les fortifications. Elle a été découverte lors des fouilles de 1924 par le Britannique W. M. Ramsay et  l’Américain D. M. Robinson. Comme les Actes des Apôtres (XIII, 14-50) mentionnent la venue de Paul et Barnabé à Antioche pour prêcher à la population de la ville, en 46 ap. J.-C., on a pu penser qu’une synagogue était construite à l’origine en ce lieu, mais l’archéologie n’en confirme pas la présence : le bâtiment peut être daté du milieu du IVe siècle ap. J.-C. Les mosaïques qui ornent le sol de l’église ont des motifs géométriques et floraux, et des inscriptions qui donnent le nom d’Optimus qui fut évêque d’Antioche en 375-381. L’église mesure 71 m de long sur 27 m de large. Elle se compose d’une abside semi-circulaire à pans coupés, d’une nef séparée des bas-côtés par treize colonnes. Le vestibule, à l’ouest de l’église, permet l’accès à la nef par une large porte et deux autres plus petites donnant accès aux nefs latérales.